CD30阳性B细胞淋巴瘤的治疗探索

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人最常见的淋巴瘤亚型，具有高度侵袭性。R-CHOP是DLBCL患者的标准一线治疗方案，但治疗后仍有高达40%-50%的患者原发耐药或复发，目前复发难治DLBCL没有标准治疗方案，临床多采用利妥昔单抗(R)联合二线化疗方案或自体干细胞移植，但最终约30%的患者治疗失败。

由于许多淋巴瘤表达CD30，因此有很多临床试验探索采用CD30单抗来提高疗效。一项多中心、开放标签、II期临床试验，采用BV治疗难治/复发性NHL，同其他的化疗相比，明显地提高了总反应率，进一步细分，难治DLBCL的ORR为44%，CR率为15%；复发DLBCL为38%，CR为25%，原发难治比复发疗效要略差[1]。

同时研究者还探索BV联合来那度胺治疗复发难治的弥漫大B细胞淋巴瘤，研究中17例患者可以评估疗效，ORR为53%[2]，CR率为41.2%。BV和来那度胺均可引起神经病变，该研究中有22%的患者出现了神经病变，其次还有一些血液学的毒性和低钾低钙的治疗相关不良事件发生，但多数患者是可耐受的。

实际案例

既往病史及外院治疗情况

患者，男，28岁，6个月前无明显诱因出现左上腹痛，伴乏力、粘膜苍白，入当地医院检查。

2019.09.23胃镜:1.胃体粘膜病变性质待定；2.胃内食物滞留，胃镜病理回报示：(胃体)恶性肿瘤

2019.09.24全腹CT平扫示胃壁弥漫增厚，腹部增强CT示腹腔内多发增大淋巴结；盆腔少量积液；

2019.09.30上腹部增强CT示:胃壁小弯侧粘膜增厚,考虑恶性肿瘤性病变，伴肝门区、肝胃间隙、胃体下方、幽门下区多发淋巴结转移。

在外院接受既往治疗方案及疗效总结

在外院结束上述疗程治疗后患者转入北京博仁医院完善各项检查，如下：

生命体征：体温：36.8℃-38.7℃，脉搏：95次/min，呼吸：20次/min，血压：124/86mmHg。身高：175cm，体重：70kg。

查体：贫血貌，消瘦体型，全身浅表淋巴结未触及肿大，双肺呼吸音低,双下肺可闻及少量湿罗音，腹软，左上腹压痛，可触及4cm*5cm肿物，质韧，无反跳痛及肌紧张，双下肢无水肿。

血常规：白细胞：8.17×10^9/L、中性粒细胞：6.58×10^9/L↑、红细胞：2.07×10^12/L↓、血红蛋白54g/L↓、血小板263×10^9/L；

生化：直接胆红素：8.69umol/L↑、总蛋白：46.80g/L↓、白蛋白：27.60g/L↓、前白蛋白：13.90mg/L↓、钠：130.70mmol/L↓、氯：96.50mmol/L↓、钙：1.96mmol/L↓、镁：0.67mmol/L↓、乳酸脱氢酶：447.00U/L↑；

腹部超声：肝内多个低回声结节，考虑占位性病变，上腹部多个低回声包块，考虑淋巴瘤；脾稍大；副脾、胰、双肾未见明显异常；

头颅MRI：未见异常.

腹部增强CT（如下图一所示）：肝脏、胃、腹腔及腹膜后多发淋巴瘤（腹腔、肝门区及腹膜后见多发肿块影.增强后轻度强化，融洽成大块，大小约85X110X97mm，肿块与胰腺关系密切）。2、腹腔少量积液

图一

2020-3-25腹部超声引导下穿刺

复核病理：（腹腔肿物）弥漫性大B细胞淋巴瘤，非特指型，非生发中心起源（Hans模型）双重表达淋巴瘤。免疫组化：CD3（-），CD5（-），CD20（50%+），CD19（-），CD22（+，95%强），CD38（-），PAX5（+），Ki67（90%+），CD10（-），Bcl2（80%+），Bcl6（+），MUM-1（+），P53（90%+），CD30（+），C-MYC（＞40%+），CD15（-），PD-L1（70%+），CD23（-）。原位杂交结果：EBV-EBER（-）。

FISH:C-MYC阴性，BCL2拷贝数异常，BCL6拷贝数异常（如图二所示）

图二

血液肿瘤基因测序示：TP53突变，BRCA2突变，KMT2D突变,NUDT15突变，CYP2C19突变

治疗方案：

2020-3-31给予化疗：BV-IVE

异环磷酰胺D1-5；多美素D1；阿糖胞苷D1-5；依托泊苷D1-5

BrentuxiambVedotin150mgD7

2020-4-20复查腹部增强CT（图三所示）:腹腔、肝门区及腹膜后见多发肿块影.增强后轻度强化，融洽成大块，大小约40X43X44mm，较前明显缩小，肿块与胰腺关系密切，主胰管无明显扩张.胃壁不规则稍增厚并强化。

图三

通过上述影像学变化我们可以看到BV-IVE方案治疗后，患者瘤灶明显缩小（如上图三）。该患者经过减瘤治疗后续进入CAR-T治疗。从此病例我们可以看出CD30阳性的弥漫大B患者，对BV的治疗反应还是比较好的。

另外，国际一项CheckMate436研究显示，BV联合PD1的治疗对原发纵隔大B有效。该研究为一项开放、多中心、Ⅰ/Ⅱ期临床研究对R/RPMBL采用联合BV和PD1治疗的方案，评价该方案的疗效和安全性，主要终点为研究者评估的ORR和安全性，在30例PMBL患者中，中位随机11.1个月时，研究者评估的ORR为73%，CR率为37%，独立评估的ORR为70%，CR为43%；联合治疗的安全性可控[3]。

小结

DLBCL是成人最常见的淋巴瘤亚型，具有高度侵袭性。目前R/RDLBCL没有标准的治疗方案，临床多采用利妥昔单抗(R)联合二线化疗方案或自体干细胞移植，但最终约30%的患者治疗失败。约14-40%DLBCL患者高表达CD30，多项研究表明BV单药或联合治疗在R/RDLBCL治疗中已显示出较高的缓解率。目前NCCN指南已推荐维布妥昔单抗单药用于R/RDLBCL的二线及后续治疗。

参考文献

1.JacobsenED，;125(9):1394-402.

2.:NCT02086604夏塘,等.白血病·淋巴瘤.2016,25(3):155.

3.ZinzaniPL,;37(33):3081-3089.